Alexei erfde hemofilie van zijn moeder Alexandra, een erfelijke aandoening van het X-chromosoom die doorgaans mannen treft, die ze had verworven via de lijn van haar grootmoeder van moederskant, koningin Victoria van het Verenigd Koninkrijk. Het stond bekend als de ‘koninklijke ziekte’ omdat zoveel nakomelingen van de onderling getrouwde Europese koninklijke families de ziekte hadden (of droegen, in het geval van vrouwen). In 2009 werd door genetische analyse vastgesteld dat Alexei hemofilie B had.
In eerste instantie leek Alexei een gezonde, gewone baby. Hij woog bij de geboorte 11 pond. Zijn tante van vaderskant Xenia schreef dat “hij een verbazingwekkend forse baby is met een borst als een ton en over het algemeen de uitstraling heeft van een krijgersridder.” Nadat zijn navelstreng was doorgesneden, bleef zijn navel urenlang bloeden en stolde zijn bloed niet. Nicholas schreef dat Alexei in 48 uur “1/8 tot 1/9 van de totale hoeveelheid” van zijn bloed verloor. Nicholas weerspiegelde in zijn dagboek dat “Alix en ik erg gealarmeerd waren door de bloeding van de jonge Alexei die tot de avond met tussenpozen uit zijn navelstreng kwam. Hoe pijnlijk is het om zulke angsten te ervaren!”
Nicholas en Alexandra besloten de ziekte van Alexei niet aan het Russische publiek of zelfs maar aan familieleden te onthullen. Na Alexei’s eerste bloedende aanval schreef Alexandra: ‘O, wat een angst was het… om anderen niet te laten zien dat het mes er in sneed.’ Volgens zijn Franse leraar, Pierre Gilliard, werd de aard van zijn ziekte staatsgeheim gehouden.
Er gingen geruchten over wat de ziekte van Alexei was, vanwege de geheimhouding eromheen. De gissingen varieerden van een ‘bepaalde vorm van infantiele tuberculose die aanleiding geeft tot acuut alarm’ tot ‘een van de lagen van zijn huid ontbrak’. Een Amerikaans tijdschrift schreef de ‘slechte gezondheid’ van Alexei toe aan ‘het ongeluk dat zoveel woningen van de tsaren vanuit het oogpunt van de sanitaire wetenschap veel te wensen overlaten’. Na Alexei’s levensbedreigende bloeding in Spala speculeerde de Amerikaanse pers dat Alexei “tijdens een onbewaakt moment” was neergestoken door een nihilist. The Times merkte op dat de ‘onbegrijpelijke stilte van de bulletins van het Hof’ ‘de sensatiezoekers vrije ruimte gaf’.
Toen hij vijf was, kreeg Alexei twee marinematrozen toegewezen die hem te allen tijde in de gaten hielden om ervoor te zorgen dat hij zichzelf niet zou verwonden. Zijn ouders benoemden twee matrozen van de keizerlijke marine: onderofficier Andrei Derevenko en zijn assistent-matroos Klementy Nagorny. Anna Vyrubova , de vriendin van Alexandra, herinnerde zich dat “Derevenko zo geduldig en vindingrijk was, dat hij vaak wonderen deed bij het verlichten van de pijn. Ik kan nog steeds de klagende stem horen van Alexis die de grote zeeman smeekt: ‘Hef mijn arm op’. ” Steek mijn been op,’ ‘Warm mijn handen,’ en ik zie de geduldige man met kalme ogen urenlang werken om troost te bieden aan de kleine, door pijn geteisterde ledematen.’
Zijn hemofilie was zo ernstig dat triviale verwondingen zoals een blauwe plek, een bloedneus of een snee potentieel levensbedreigend waren. Zijn ouders maakten zich voortdurend zorgen om hem. Bovendien hadden de terugkerende ziekte-episodes en het lange herstel een grote invloed op Alexei’s jeugd en opleiding.
Nicholas en Alexandra geloofden dat Grigori Raspoetin, een boerenmonnik, de macht had om Alexei te genezen. Vanwege de geheimhouding rond de toestand van Alexei zijn er weinig gegevens over de aanvallen van Alexei en hoe vaak Rasputin hem behandelde.
In de herfst van 1907 viel Alexei en bezeerde zijn been toen hij in het Alexanderpark speelde. De val veroorzaakte een inwendige bloeding. Zijn tante van vaderskant, groothertogin Olga Alexandrovna van Rusland, bedacht dat ‘het arme kind zoveel pijn had, met donkere plekken onder zijn ogen en zijn kleine lijfje helemaal vervormd, en het been vreselijk gezwollen. ‘ De doktoren konden niets doen. Alexandra telegrafeerde prinses Anastasia van Montenegro en vroeg haar Rasputin te zoeken. Rasputin bad voor Alexei en zei tegen Alexei: “Je pijn gaat weg. Je zult snel beter worden. Je moet God danken voor zijn genezing. En ga nu slapen.” Kort nadat Rasputin was vertrokken, nam de zwelling in Alexei’s been af. Groothertogin Olga Alexandrovna van Rusland was verbaasd over het snelle herstel van Alexei, en ze schreef dat Alexei de volgende ochtend ‘niet alleen leefde – maar het goed maakte. Hij zat rechtop in bed, de koorts was verdwenen, de ogen helder en helder, geen teken van enige zwelling op zijn been.”
In september 1912 bezochten Alexei en zijn familie hun jachtverblijf in het Białowieża-woud. Op 5 september sprong Alexei in een roeiboot en sloeg met zijn kruis tegen de roeiriemen. Binnen enkele minuten verscheen er een grote blauwe plek, maar binnen een week werd deze kleiner. Half september verhuisde het gezin naar Spała (toen nog in Russisch Polen ). Op 2 oktober vergezelde Alexei zijn moeder op een rit door het bos. Het “trillen van de koets had ervoor gezorgd dat het nog steeds genezende hematoom in zijn bovenbeen scheurde en opnieuw begon te bloeden.” Hij moest in vrijwel bewusteloze toestand uit het rijtuig worden gedragen. Zijn temperatuur steeg, zijn hartslag daalde en hij bloedde in zijn bovenbeen en buik. Elf dagen lang schreeuwde hij: “O Heer, heb medelijden met mij!” en smeekte Alexandra: “Mama, help me!” Hij vroeg Alexandra om “een klein monument van stenen voor me te bouwen in het bos” en vroeg: “Als ik dood ben, zal het toch geen pijn meer doen? ” Alexandra verliet zijn bed nooit en weigerde te rusten of te eten. Nicholas ‘kwam om beurten met Alix bij Alexei zitten’, maar hij ‘rende bitter huilend naar zijn studeerkamer’ toen hij Alexei zag schreeuwen. Op 6 oktober steeg de koorts van Alexei tot 39 graden en kreeg hij een bloeding in zijn maag. Op 8 oktober ontving Alexei het laatste sacrament . De leraar van Alexei, Pierre Gilliard , schreef aan zijn kinderen: “Bid, mijn kinderen, bid dagelijks en vurig voor onze dierbare erfgenaam.” Op 10 oktober werd in de kranten een medisch bulletin gepubliceerd waarin de naderende dood van Alexei werd aangekondigd.
Op 9 oktober vroeg Alexandra haar hofdame en beste vriendin, Anna Vyrubova, om de hulp van Raspoetin veilig te stellen. Volgens zijn dochter ontving Raspoetin het telegram op 12 oktober. Op 9 oktober ontving Alexandra een kort telegram van Raspoetin: “De kleine zal niet sterven. Laat de doktoren Eugene Botkin en Vladimir Derevenko hem niet te veel lastig vallen.” Alexei’s temperatuur daalde en hij begon te verbeteren. Volgens generaal Mosolov leken de doktoren “in totale ontsteltenis” over het plotselinge herstel van Alexei. Op 10 oktober schreef dokter Eugene Botkin aan zijn kinderen dat “onze onschatbare patiënt” “ongetwijfeld aanzienlijk beter” was. De positieve trend zette zich de hele volgende dag voort. Op 19 oktober was de toestand van Alexei veel beter en verdween het hematoom. De jongen moest orthopedische therapie ondergaan om zijn linkerbeen te strekken. Feodorov bevestigde dat het herstel van Alexei “vanuit medisch oogpunt volkomen onverklaarbaar” was.
Volgens de memoires van Pierre Gilliard uit 1921:
De tsaar had zich lange tijd verzet tegen de invloed van Rasputin. In het begin had hij hem getolereerd omdat hij het vertrouwen van de tsarina in hem niet durfde te verzwakken – een geloof dat haar in leven hield. Hij stuurde hem niet graag weg, want als Alexei Nicolajevitsj was gestorven, zou hij in de ogen van de moeder de moordenaar van zijn eigen zoon zijn geweest.
Waarnemers en geleerden hebben suggesties gedaan voor het ogenschijnlijke positieve effect van Raspoetin op Alexei: hij gebruikte hypnose , diende de jongen kruiden toe, of zijn advies om te veel actie van de doktoren te voorkomen hielp de jongen genezen. Anderen speculeerden dat Raspoetin, op basis van de informatie die hij kreeg van zijn vertrouweling bij de rechtbank, hofdame Anna Vyrubova, zijn “interventies” had getimed op momenten waarop Alexei al herstellende was, en alle eer opeiste. Hofarts Botkin geloofde dat Raspoetin een charlatan was en dat zijn schijnbare genezende krachten gebaseerd waren op het gebruik van hypnose, maar Rasputin raakte pas in 1913 geïnteresseerd in deze praktijk en zijn leraar Gerasim Papandato werd uit Sint-Petersburg verdreven. Felix Yusupov , een van Rasputins vijanden, suggereerde dat hij in het geheim Alexei Tibetaanse kruiden gaf die hij kreeg van kwakzalverdokter Peter Badmayev, maar deze medicijnen werden door de rechtbank afgewezen. Maria Rasputin geloofde dat haar vader magnetisme uitoefende.
Schrijvers uit de jaren twintig hadden verschillende verklaringen voor de schijnbare effecten van Rasputin. Greg King denkt dat dergelijke verklaringen geen rekening houden met de keren dat Rasputin de jongen blijkbaar genas, ondanks dat hij 2600 km verderop was. Volgens historicus Fuhrmann floreerden deze ideeën over hypnose en drugs omdat de keizerlijke familie zo geïsoleerd leefde van de rest van de wereld. “Ze leefden bijna net zo ver verwijderd van de Russische samenleving alsof ze kolonisten in Canada waren.” Moynahan zegt: “Er is geen bewijs dat Raspoetin ooit geesten heeft opgeroepen, of de behoefte heeft gevoeld om; hij won zijn bewonderaars door de kracht van zijn persoonlijkheid, niet door trucs. Shelley zei dat het geheim van Raspoetins macht lag in het gevoel van kalmte, zachte kracht en stralende warmte van overtuiging . Radzinsky schreef in 2000 dat Raspoetin geloofde dat hij werkelijk over een bovennatuurlijk genezend vermogen beschikte of dat zijn gebeden tot God de jongen redden.
Gilliard, de Franse historicus Hélène Carrère d’Encausse en Diarmuid Jeffreys, een journalist, speculeerden dat Raspoetin mogelijk de toediening van aspirine heeft stopgezet. Deze pijnstillende pijnstiller was al sinds 1899 verkrijgbaar, maar zou de toestand van Alexei hebben verergerd. Omdat aspirine een antiaggregant is en bloedverdunnende eigenschappen heeft; het voorkomt stolling en bevordert bloedingen die de hemartrose zouden kunnen hebben veroorzaakt. Het ‘ ontstekingsremmende medicijn ‘ zou de zwelling en pijn van Alexei’s gewrichten hebben verergerd. Volgens historicus M. Nelipa had Robert K. Massie gelijk toen hij suggereerde dat psychologische factoren een rol spelen in het verloop van de ziekte.