Begin oktober 1912, tijdens een ernstige crisis in Spała, in Russisch Polen, ontving de tsarevitsj Alexei het laatste sacrament. De wanhopige tsarina wendde zich tot Anna om de hulp in te roepen van de boerengenezer, die op dat moment uit de gratie was. (De basis voor de aanklacht van Rasputin als Khlyst was zijn deelname aan gemengd baden, een volkomen gebruikelijke gewoonte onder de boeren in veel delen van Siberië.)
Lange tijd fungeerde ze als tussenpersoon voor de tsarina en Rasputin. In de zomer van 1914 ontving Anna een telegram van Rasputin, herstellende van de aanval van Khioniya Guseva in een Tyumen-ziekenhuis. Ze moest het rechtstreeks aan tsaar Nicolaas II laten zien. Rasputin was bang voor de gevolgen van de oorlog met Duitsland. Nicholas was woedend geweest, maar Anna regelde een reünie. Hoewel Rasputin zelden een persoonlijke ontmoeting had met Alexandra na het debat in de keizerlijke Doema, was hij haar persoonlijke adviseur geworden nadat de tsaar op 23 augustus 1915 het opperbevel over de Russische legers in het veld op zich had genomen, in de hoop dat dit het moreel zou verbeteren. Alle contacten tussen de tsarina en Rasputin verliepen via Anna; elke ochtend om tien uur belde ze Rasputin en hij kwam haar citroengele huis in Tsarskoje Selo bezoeken om Alexandra te ontmoeten. De grootste zorg van de tsaar was dat Alexandra informatie met anderen zou delen.
Tijdens de Eerste Wereldoorlog volgde ze een opleiding tot Rode Kruis- verpleegster en verzorgde ze soldaten samen met de tsarina en de twee oudere dochters van de tsarina, de groothertoginnen Olga en Tatiana.
In januari 1915 raakte Anna ernstig gewond bij een treinongeluk tussen de hoofdstad en Tsarskoje Selo. Terwijl Anna herstelde merkte ze dat ze verlamd raakte, maar gaf Rasputin de eer haar leven te redden met zijn gebeden. In september 1916 gingen zij, Lili Dehn en Rasputin naar Tobolsk om hulde te brengen aan de verheerlijkte Johannes van Tobolsk.
Anna startte een ziekenhuis met het geld dat ze ter compensatie van de treinmaatschappij kreeg. Protopopov kwam bijna elke dag het ziekenhuis bezoeken. Ze was ook van plan om op haar terrein een kerk te bouwen, gewijd aan Serafim van Sarov. (Rasputin zou ter plekke worden begraven.) Op vrijdagavond 16 december 1916 vertelde Rasputin Anna, die hem een klein icoontje overhandigde, aan de achterkant ondertekend en gedateerd door de tsarina en haar dochters, over een voorgestelde middernacht bezoek aan prins Yusupov in zijn Moika-paleis om zijn vrouw te ontmoeten. De volgende ochtend werd de verdwijning van Rasputin door zijn dochter aan Anna gemeld. Toen Anna erover sprak met de keizerin, wees Alexandra erop dat Irina Aleksandrovna Romanova afwezig was in Petrograd. Er volgde een onderzoek en prins Yusupov en groothertog Dmitri werden onder huisarrest geplaatst in het Sergei-paleis. De tsarina had geweigerd de twee te ontmoeten, maar kreeg van Anna te horen dat ze in een brief konden uitleggen wat er was gebeurd. Twee dagen later werd het lichaam van Rasputin gevonden nabij de Bolsjoj Petrovsky-brug. Zijn lichaam werd voor autopsie naar het Chesmensky Almshouse gebracht. Midden in de nacht brachten Anna en de tsarina wat kleren naar het armenhuis. Op 21 december werd het lichaam van Rasputin in een zinken kist uit de Chesme-kerk gehaald.begraven te worden op een geheime locatie in een hoek op het terrein van Anna grenzend aan het paleis. De begrafenis werd bijgewoond door het keizerlijke echtpaar met hun dochters – de tsesarevich was te ziek, Anna, haar meid en een paar vrienden van Rasputin, zoals kolonel Loman en Lili Dehn. Het is onduidelijk of Maria Rasputin, zijn dochter, daar was. De kist met Rasputin werd opgegraven en naar de Polytechnische Staatsuniversiteit van Sint-Petersburg vervoerd en op 11 maart 1917 gecremeerd in de ketels van de nabijgelegen ketelwinkel, zonder een enkel spoor achter te laten.
